310 Stainless steel capillary coil tubing kemikal nga sangkap, Ang papel sa dystrophin glycoprotein complexes sa mechanotransduction sa mga selula sa kaunuran

Salamat sa pagbisita sa Nature.com.Naggamit ka usa ka bersyon sa browser nga adunay limitado nga suporta sa CSS.Alang sa labing kaayo nga kasinatian, among girekomenda nga mogamit ka usa ka bag-ong browser (o i-disable ang Compatibility Mode sa Internet Explorer).Dugang pa, aron masiguro ang padayon nga suporta, gipakita namon ang site nga wala’y mga istilo ug JavaScript.
Ang mga slider nga nagpakita sa tulo ka mga artikulo matag slide.Gamita ang likod ug sunod nga mga buton sa paglihok sa mga slide, o ang slide controller nga mga buton sa katapusan aron sa paglihok sa matag slide.

310 Stainless steel capillary coil tubing suppliers

Ang Dystrophin mao ang nag-unang protina sa dystrophin-glycoprotein complex (DGC) sa skeletal muscle ug cardiomyocytes.Ang Dystrophin nagbugkos sa actin cytoskeleton sa extracellular matrix (ECM).Ang pagkaputol sa koneksyon tali sa extracellular matrix ug sa intracellular cytoskeleton mahimong adunay makadaut nga mga sangputanan alang sa homeostasis sa mga selula sa kalabera nga kaunuran, nga mosangpot sa daghang mga muscular dystrophies.Dugang pa, ang pagkawala sa functional DGCs mosangpot sa progresibong dilated cardiomyopathy ug ahat nga kamatayon.Ang Dystrophin naglihok isip usa ka molekular nga tubod ug ang DHA adunay importante nga papel sa pagmintinar sa integridad sa sarcolemma.Dugang pa, ang ebidensya nagtigum nga nag-link sa DGC sa mekanikal nga pagsenyas, bisan kung kini nga papel nagpabilin nga dili kaayo masabtan.Kini nga artikulo sa pagrepaso nagtumong sa paghatag ug modernong panglantaw sa mga DGC ug sa ilang papel sa mechanotransduction.Una namon nga gihisgutan ang komplikado nga relasyon tali sa mga mekaniko sa selula sa kaunuran ug pag-obra, ug dayon ribyuha ang bag-ong panukiduki bahin sa papel sa dystrophin glycoprotein complex sa mechanotransduction ug pagpadayon sa biomechanical nga integridad sa kalamnan cell.Sa katapusan, among girepaso ang kasamtangan nga literatura aron masabtan kung giunsa ang DGC signaling intersects sa mechanosignaling nga mga agianan aron ipasiugda ang potensyal nga umaabot nga interbensyon nga mga punto, nga adunay partikular nga pagtagad sa cardiomyopathy.
Ang mga selula anaa sa makanunayon nga komunikasyon sa ilang microenvironment, ug ang duha ka paagi nga dialogue tali kanila gikinahanglan alang sa paghubad ug paghiusa sa biomechanical nga impormasyon.Gikontrol sa biomechanics ang mga mahinungdanong sunod-sunod nga panghitabo (pananglitan, mga pag-usab sa cytoskeletal) pinaagi sa pagkontrol sa kinatibuk-ang cellular phenotype sa wanang ug oras.Ang sentro niini nga proseso sa cardiomyocytes mao ang costal region, ang rehiyon diin ang sarcolemma nagkonektar sa usa ka sarcomere nga gilangkuban sa integrin-talin-vinculin ug dystrophin-glycoprotein (DGC) complexes.Gilakip sa intracellular cytoskeleton, kini nga mga discrete focal adhesions (FAs) nagpakaylap sa usa ka kaskad sa biomechanical ug biochemical nga mga pagbag-o sa cellular nga nagkontrol sa pagkalainlain, pagdaghan, organogenesis, paglalin, pag-uswag sa sakit, ug uban pa.Ang pagkakabig sa biomechanical nga pwersa ngadto sa biochemical ug/o (epi)genetic nga mga kausaban nailhan nga mechanotransduction1.
Ang integrin transmembrane receptor 2 dugay na nga nahibal-an nga nag-angkla sa extracellular matrix sa mga selula ug nagpataliwala sa internal ug external signaling.Sa susama sa mga integrin, ang mga DGC nagbugkos sa ECM sa cytoskeleton, nga nagtukod og usa ka kritikal nga sumpay tali sa gawas ug sa sulod sa cell3.Ang bug-os nga gitas-on nga dystrophin (Dp427) panguna nga gipahayag sa kaunuran sa kasingkasing ug kalabera, apan nakita usab sa mga tisyu sa sentral nga sistema sa nerbiyos, lakip ang retina ug tisyu sa Purkinje4.Ang mutasyon sa integrin ug DGC gituohan nga maoy hinungdan sa muscular dystrophy ug progressive dilated cardiomyopathy (DCM) (Table 1)5,6.Sa partikular, ang mga mutation sa DMD nga nag-encode sa sentral nga dystrophin nga protina DGCs hinungdan sa Duchenne muscular dystrophy (DMD)7.Ang DGC gilangkuban sa daghang mga subcomplexes lakip ang α- ug β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-sarcospan, syntrophin, ug dystrophin8.
Ang Dystrophin usa ka cytoskeletal nga protina nga gi-encode sa DMD (Xp21.1-Xp22) nga adunay hinungdanon nga papel sa pagpadayon sa DGC.Ang DGC nagmintinar sa integridad sa sarcolemma, ang plasma membrane sa striated muscle tissue.Ang Dystrophin dugang nga nagpahinay sa kadaot nga gipahinabo sa pagkunhod pinaagi sa paglihok ingon usa ka molecular spring ug molecular scaffold9,10.Ang bug-os nga gitas-on nga dystrophin adunay gibug-aton nga molekula nga 427 kDa, bisan pa, tungod sa daghang mga internal nga tigpasiugda sa DMD, adunay daghang mga natural nga naputol nga mga isoform, lakip ang Dp7111.
Ang mga accessory nga protina gipakita nga na-localize sa dystrophin, lakip na ang tinuod nga mechanotransducers sama sa neuronal nitric oxide synthase (nNOS), Yes-associated protein (YAP), ug caveolin-3, sa ingon nagrepresentar sa importante nga mga sangkap sa cellular signaling.Mga compound 12, 13, 14. Dugang pa sa adhesion, usa ka mekanismo sa cellular nga nalangkit sa mga interaksyon tali sa mga selula ug sa matrix, nga naporma sa mga integrin ug sa ilang mga target sa ubos, kining duha ka mga complex nagrepresentar sa interface tali sa "sulod" ug "gawas" sa selula .Ang pagpanalipod sa kini nga mga focal adhesion gikan sa abnormal nga pagkaguba hinungdanon sa pamatasan sa cell ug pagkaluwas.Dugang pa, ang data nagsuporta nga ang dystrophin usa ka modulator sa mechanosensitive ion channels, lakip na ang stretch-activated channels, ilabi na ang L-type nga Ca2+ nga mga channel ug TRPC 15 channels.
Bisan tuod ang dystrophin importante alang sa homeostatic function sa striated muscle cells, ang tukma nga pagsuporta sa mga mekanismo dili kaayo klaro, ilabi na ang papel sa dystrophin ug ang abilidad niini nga molihok isip mechanosensor ug mekanikal nga tigpanalipod.Tungod sa pagkawala sa dystrophin, daghang wala matubag nga mga pangutana ang mitungha, lakip ang: ang mga mechanosensitive nga protina sama sa YAP ug AMPK nasayop sa sarcolemma;Aduna bay crosstalk nga adunay mga integrin, mga kahimtang nga mahimong mosangpot sa abnormal nga mechanotransduction?Ang tanan niini nga mga bahin mahimong makatampo sa grabe nga DCM phenotype nga makita sa mga pasyente nga adunay DMD.
Dugang pa, ang asosasyon sa mga pagbag-o sa cellular biomechanics nga adunay kinatibuk-ang DMD phenotype adunay hinungdanon nga klinikal nga implikasyon.Ang DMD usa ka X-linked muscular dystrophy nga nakaapekto sa 1: 3500-5000 nga mga lalaki, nga gihulagway sa sayo nga pagkawala sa paglihok (<5 ka tuig) ug progresibo nga DCM nga adunay mas grabe nga prognosis kaysa DCM sa ubang mga etiologies16,17,18.
Ang biomechanics sa pagkawala sa dystrophin wala pa hingpit nga gihulagway, ug dinhi atong girepaso ang ebidensya nga nagsuporta sa ideya nga ang dystrophin sa tinuud adunay usa ka mechanoprotective nga papel, ie ang pagpadayon sa integridad sa sarcolemma, ug kritikal sa mechanotransduction.Dugang pa, gisusi namo ang ebidensya nga nagsugyot sa importante nga crosstalk nga adunay mga integrin, ilabi na nga nagbugkos sa laminin α7β1D sa striated muscle cells.
Ang mga pagsal-ot ug pagtangtang maoy responsable sa daghang mutation sa DMD, diin 72% sa mutasyon ang gipahinabo sa maong mga mutasyon19.Sa klinika, ang DMD nagpakita sa pagkamasuso (≤5 ka tuig) nga adunay hypotension, positibo nga timaan sa Gower, nalangan nga pag-uswag sa mga pagbag-o nga may kalabutan sa edad, pagkaatras sa pangisip, ug pagka-atrophy sa kaunuran sa kalabera.Ang kalisud sa pagginhawa sa kasaysayan mao ang nag-unang hinungdan sa kamatayon sa mga pasyente sa DMD, apan ang gipaayo nga suporta nga pag-atiman (corticosteroids, padayon nga positibo nga presyur sa agianan sa hangin) nakadugang sa pagpaabut sa kinabuhi niini nga mga pasyente, ug ang median nga edad sa mga pasyente sa DMD nga natawo human sa 1990 mao ang 28.1 ka tuig 20,21 ..Bisan pa, samtang ang pagkaluwas sa pasyente nagdugang, ang prognosis sa progresibong DCM labi ka grabe kung itandi sa ubang mga cardiomyopathies16, nga nagdala sa katapusan nga yugto sa pagkapakyas sa kasingkasing, nga sa pagkakaron mao ang nanguna nga hinungdan sa kamatayon, nga nagkantidad sa gibana-bana nga 50% sa pagkamatay sa DMD17,18.
Ang progresibo nga DCM gihulagway pinaagi sa pagdugang sa wala nga ventricular dilatation ug pagsunod, pagnipis sa ventricular, pagdugang sa fibrofatty infiltration, pagkunhod sa systolic function, ug pagtaas sa frequency sa arrhythmias.Ang lebel sa DCM sa mga pasyente nga adunay DMD hapit unibersal sa ulahing bahin sa pagkabatan-on (90% hangtod 18 ka tuig ang edad), apan naa sa gibana-bana nga 59% sa mga pasyente sa edad nga 108,22.Ang pagsulbad niini nga isyu kritikal tungod kay ang left ventricular ejection fraction padayon nga nagkunhod sa rate nga 1.6% kada tuig23.
Ang mga arrhythmia sa kasingkasing kasagaran sa mga pasyente nga adunay DMD, labi na ang sinus tachycardia ug ventricular tachycardia, ug mao ang hinungdan sa kalit nga pagkamatay sa kasingkasing22.Ang mga arrhythmias mao ang resulta sa fibrofatty infiltration, ilabi na sa subbasal left ventricle, nga makadaut sa pagbalik sa circuitry ingon man sa [Ca2 +] i processing dysfunction ug ion channel dysfunction24,25.Ang pag-ila sa klinikal nga pagpakita sa kasingkasing hinungdanon, tungod kay ang mga estratehiya sa sayo nga pagtambal mahimong maglangan sa pagsugod sa grabe nga DCM.
Ang kamahinungdanon sa pagtambal sa cardiac dysfunction ug skeletal muscle morbidity gipakita sa usa ka makapaikag nga pagtuon nga migamit sa mouse model sa DMD nga gitawag og mdx26 aron tun-an ang mga epekto sa pagpaayo sa skeletal muscle tissue nga dili matubag ang nagpahiping mga problema sa kasingkasing nga anaa sa DMD.Dinhi, gipakita sa mga tagsulat ang usa ka paradoxical 5-fold nga pagtaas sa cardiac dysfunction pagkahuman sa pag-uswag sa skeletal muscle, ug ang mga ilaga adunay dakong pagkunhod sa ejection fraction26.Ang gipaayo nga skeletal muscle function nagtugot sa mas taas nga pisikal nga kalihokan sa pagbutang sa dugang nga strain sa myocardium, nga naghimo niini nga mas delikado sa kinatibuk-ang dysfunction.Gipasiugda niini ang kamahinungdanon sa pagtambal sa mga pasyente sa DMD sa kinatibuk-an ug nagpasidaan batok sa skeletal muscle therapy nga nag-inusara.
Ang mga DGC naghimo sa daghang dugang nga mga gimbuhaton, nga mao, naghatag kalig-on sa istruktura sa sarcolemma, nahimong usa ka molekular nga scaffold nga naglihok ingon usa ka link sa pagsenyas, nag-regulate sa mga kanal sa mechanosensitive nga ion, ang kinauyokan sa costal mechanotransduction, ug nag-apil sa pagpasa sa lateral force sa rehiyon sa gusok (Fig. 1b)..Ang Dystrophin adunay hinungdanon nga papel sa kini nga abilidad, ug tungod sa presensya sa daghang mga internal nga tigpasiugda, adunay daghang lainlaing mga isoform, ang matag usa adunay lainlaing papel sa lainlaing mga tisyu.Ang lainlaing ekspresyon sa tisyu sa lainlaing mga isoform sa dystrophin nagsuporta sa ideya nga ang matag isoform adunay lainlaing papel.Pananglitan, ang tisyu sa kasingkasing nagpahayag sa tibuok nga gitas-on (Dp427m) ingon man ang mas mubo nga Dp71m isoform sa dystrophin, samtang ang skeletal tissue nagpahayag lamang sa una sa duha.Ang pag-obserbar sa papel sa matag subtype makapadayag dili lamang sa iyang physiological function, kondili usab sa pathogenesis sa muscular dystrophy.
Ang eskematiko nga representasyon sa full-length dystrophin (Dp427m) ug ang mas gamay, giputol nga Dp71 isoform.Ang Dystrophin adunay 24 spectrin repeats nga gibulag sa upat ka loops, ingon man usa ka actin-binding domain (ABD), usa ka cysteine ​​​​rich (CR) domain, ug usa ka C-terminus (CT).Ang mga nag-unang kasosyo sa pagbugkos nahibal-an, lakip ang microtubule (MTs) ug ang sarcolemma.Adunay daghang mga isoform sa Dp71, Dp71m nagtumong sa kalamnan tissue ug Dp71b nagtumong sa nervous tissue isoform.Sa partikular, ang Dp71f nagtumong sa cytoplasmic isoform sa mga neuron.b Ang dystrophin-glycoprotein complex (DHA) nahimutang sa sarcolemma sa kinatibuk-an.Ang mga pwersa sa biomekanikal nga pagbalhin tali sa ECM ug F-actin.Matikdi ang potensyal nga crosstalk tali sa DGCs ug integrin adhesion, ang Dp71 mahimong adunay papel sa focal adhesions.Gihimo gamit ang Biorender.com.
Ang DMD mao ang labing komon nga muscular dystrophy ug tungod sa mutation sa DMD.Bisan pa, aron hingpit nga mapasalamatan ang among karon nga pagsabut sa papel sa anti-dystrophin, hinungdanon nga ibutang kini sa konteksto sa DGC sa kinatibuk-an.Busa, ang ubang mga sangkap nga protina ihulagway sa mubo.Ang komposisyon sa protina sa DGC nagsugod nga gitun-an sa ulahing bahin sa 1980s, nga adunay partikular nga pagtagad sa dystrophin.Ang Koenig27,28, Hoffman29 ug Ervasti30 naghimo sa usa ka importante nga nadiskobrehan pinaagi sa pag-ila sa dystrophin, usa ka 427 kDa nga protina sa striated muscle31.
Pagkahuman, ang ubang mga subcomplexes gipakita nga nakig-uban sa dystrophin, lakip ang sarcoglycan, transsyn, dystrophin subcomplex, dysbrevin, ug syntrophins8, nga managsama nga naglangkob sa karon nga modelo sa DGC.Kini nga seksyon una nga ipakaylap ang ebidensya alang sa papel sa DGC sa mechanosensory perception samtang gisusi ang mga indibidwal nga sangkap sa detalye.
Ang full-length nga dystrophin isoform nga anaa sa striated muscle tissue mao ang Dp427m (eg "m" alang sa kaunoran aron mailhan kini gikan sa utok) ug usa ka dako nga rod-shaped nga protina nga adunay upat ka functional domains nga nahimutang ubos sa cardiomyocyte sarcolemma, ilabi na sa costal region. 29, 32. Ang Dp427m, nga gi-encode sa DMD gene sa Xp21.1, naglangkob sa 79 ka mga exon nga namugna sa 2.2 megabases ug busa mao ang kinadak-ang gene sa atong genome8.
Daghang mga internal nga tigpasiugda sa DMD ang naghimo og daghang naputol nga dystrophin isoform, nga ang pipila niini piho nga tisyu.Kung itandi sa Dp427m, ang Dp71m labi nga naputol ug kulang sa spectrin repeat domain o N-terminal ABD domain.Bisan pa, ang Dp71m nagpabilin sa C-terminal binding structure.Sa cardiomyocytes, ang papel sa Dp71m dili klaro, apan kini gipakita sa pag-localize sa T tubules, nga nagsugyot nga kini makatabang sa pagkontrolar sa excitation-contraction coupling 33,34,35.Sa among nahibal-an, ang bag-o nga pagkadiskobre sa Dp71m sa cardiac tissue nakadawat og gamay nga pagtagad, apan ang pipila ka mga pagtuon nagsugyot nga kini nalangkit sa stretch-activated ion channels, ug si Masubuchi nagsugyot nga kini mahimong adunay papel sa regulasyon sa nNOS33., 36. Sa pagbuhat niini, ang Dp71 nakadawat og dakong pagtagad sa neurophysiology ug platelet research, mga dapit nga makahatag og pagsabot sa usa ka papel sa cardiomyocytes37,38,39.
Sa nervous tissue, ang Dp71b isoform kasagarang gipahayag, nga adunay 14 ka isoform nga gitaho38.Ang pagtangtang sa Dp71b, usa ka importante nga regulator sa aquaporin 4 ug Kir4.1 potassium channels sa central nervous system, gipakita nga makausab sa blood-brain barrier permeability40.Tungod sa papel sa Dp71b sa regulasyon sa channel sa ion, ang Dp71m mahimong adunay parehas nga papel sa cardiomyocytes.
Ang presensya sa DGC sa costal ganglia diha-diha dayon nagpakita sa usa ka papel sa mechanotransduction, ug sa pagkatinuod kini gipakita sa co-localize sa integrin-talin-vinculin complexes 41.Dugang pa, gihatagan nga ang bahin sa costal usa ka pokus alang sa transverse mechanotransduction, ang lokalisasyon sa Dp427m dinhi nagpasiugda sa papel niini sa pagpanalipod sa mga selyula gikan sa kadaot nga gipahinabo sa pagkontrata.Dugang pa, ang Dp427m nakig-uban sa actin ug sa microtubule cytoskeleton, sa ingon nakompleto ang koneksyon tali sa intracellular nga palibot ug sa extracellular matrix.
Ang N-terminus nga adunay actin-binding domain 1 (ABD1) naglangkob sa duha ka calmodulin homology domain (CH) nga gikinahanglan alang sa interaksyon sa F-actin ug angkla sa γ-actin isoform sa sarcolemma42,43.Ang Dystrophin mahimong makatampo sa kinatibuk-ang viscoelasticity sa cardiomyocytes pinaagi sa paglakip sa subsarcolemmal cytoskeleton, ug ang localization niini sa costal ganglia nagsuporta sa pagkalambigit niini sa mechanotransduction ingon man sa mechanoprotection44,45.
Ang sentrong kinauyokan nga dominyo naglangkob sa 24 ka spectrin-like repeat proteins, ang matag usa niini gibana-bana nga 100 ka amino acid residues ang gitas-on.Ang spectrin repeats gisalmutan sa upat ka hinge domains, nga naghatag sa pagka-flexible sa protina ug taas nga lebel sa extensibility.Ang mga pagsubli sa dystrophin spectrin mahimong mabuklad sulod sa usa ka physiological range sa mga pwersa (15-30 pN) gikan sa 21 nm ngadto sa 84 nm, mga pwersa nga makab-ot alang sa myosin contraction 46.Kini nga mga bahin sa spectrin repeat domain nagtugot sa dystrophin nga molihok isip molekular shock absorber.
Ang sentral nga sungkod sa Dp427m nagsiguro sa localization niini sa sarcolemma, ilabi na, pinaagi sa hydrophobic ug electrostatic interaksyon sa phosphatidylserine 47,48.Makapainteres, ang sentro nga kinauyokan sa dystrophin lahi nga nakig-uban sa sarcolemma phospholipids sa kalabera ug mga tisyu sa kasingkasing, nga lagmit nagpakita sa lainlaing mga pattern sa tingpamulak.kritikal, samtang ang mga kaunuran sa kalabera nalangkit usab sa R10-R1249.
Ang pagbugkos sa γ-actin cytoskeleton nagkinahanglan sa ABD2 spectrin repeat 11-17 nga rehiyon, nga naglangkob sa mga batakang amino acid residues ug lahi sa F-actin-binding CH domain.Ang mga microtubules direktang nakig-uban sa kinauyokan nga domain sa dystrophin, kini nga interaksyon nanginahanglan mga residue sa spectrin nga gisubli 4-15 ug 20-23, ug ang presensya sa ankyrin B gikinahanglan aron mapugngan ang pagporma sa microtubules niini nga site.Ang mga tubo walay 50,51,52.Ang usa ka gintang tali sa microtubule ug dystrophin gipakita nga makapasamot sa patolohiya sa DMD pinaagi sa pagdugang sa reactive oxygen species (X-ROS).
Ang CR domain pinaagi sa ankyrin B mao ang laing angkla alang sa sarcolemmal phospholipids52.Ang Ankyrin-B ug ankyrin-G gikinahanglan alang sa rib localization sa dystrophin / DGC, ug ang ilang pagkawala moresulta sa usa ka diffuse sarcolemmal pattern sa DGC52.
Ang CR domain naglangkob sa WW binding domain nga direktang nakig-interact sa PPxY binding motif sa β-DG.Pinaagi sa pagdugtong sa dystrophin-glycan complex, ang dystrophin nagkompleto sa sumpay tali sa sulod ug sa gawas sa cell54.Kini nga koneksyon hinungdanon alang sa striated nga kaunuran, ingon nga gipamatud-an sa kamatuoran nga ang pagkabalda sa koneksyon tali sa ECM ug sa sulod sa selula modala ngadto sa naglimite sa kinabuhi nga muscular dystrophy.
Sa katapusan, ang domain sa CT usa ka labi nga gikonserbar nga rehiyon nga nagporma usa ka coiled helix ug hinungdanon alang sa pagbugkos sa α-dystrobrevin ug α1-,β1-syntrophins55,56.Ang α-dystrobrevin nagbugkos sa CT domain sa dystrophin ug naghatag dugang nga pagsukol sa dystrophin sa sarcolemma57.
Atol sa embryonic ug fetal development, ang Utrophin kaylap nga gipahayag sa lain-laing mga tisyu, lakip na ang endothelial cells, nervous tissue, ug striated muscle tissue58.Ang Utrophin gipahayag sa UTRN nga nahimutang sa chromosome 6q ug usa ka dystrophin autolog nga adunay 80% nga homology sa protina.Atol sa pag-uswag, ang utrophin na-localize sa sarcolemma apan gipugngan sa postnatal striated muscle tissue, diin gipulihan kini sa dystrophin.Human sa pagkahimugso, ang localization sa utrophin limitado sa mga tendon ug neuromuscular junctions sa skeletal muscles58,59.
Ang mga kauban nga nagbugkos sa utrophin parehas sa mga dystrophin, bisan kung ang pipila nga mga hinungdan nga kalainan gihulagway.Pananglitan, ang dystrophin nakig-interact sa β-DG pinaagi sa WW domain niini, nga gipalig-on sa ZZ domain (gingalanan tungod sa abilidad niini sa paggapos sa duha ka zinc ions) sulod sa CT nga rehiyon niini, diin ang cysteic acid residues 3307-3354 ilabinang importante alang niini nga interaksyon60 ., 61. Ang utrophin usab nagbugkos sa β-DG pinaagi sa WW / ZZ domain, apan ang eksaktong residues nga nagsuporta niini nga interaksyon lahi sa dystrophin residues (3307-3345 sa dystrophin ug 3064-3102 sa utrophin) 60,61.Importante, ang pagbugkos sa utrophin sa β-DG gibana-bana nga 2 ka pilo nga mas ubos kon itandi sa dystrophin 61. Ang Dystrophin gikataho nga nagbugkos sa F-actin pinaagi sa spectrin repeats 11-17, samtang ang susama nga mga dapit sa utrophin dili makagapos sa F-actin, bisan sa taas nga konsentrasyon, apan mahimong makig-interact pinaagi sa ilang CH-domains.Aksyon 62,63,64.Sa katapusan, dili sama sa dystrophin, ang utrophin dili makagapos sa microtubule51.
Sa biomechanically, ang utrophin spectrin repeats adunay lahi nga pattern sa pagbuklad kumpara sa dystrophin65.Ang Utrophin-spectrin nagsubli sa pagpadala sa mas taas nga pwersa, susama sa titin apan dili dystrophin65.Nahiuyon kini sa lokalisasyon ug papel niini sa pagpasa sa rigid elastic force sa mga tendon junctions, apan mahimo’g maghimo sa utrophin nga dili kaayo angay nga molihok ingon usa ka molekula nga tubod sa mga pwersa sa buffering nga gipahinabo sa pagkontrata 65.Gikuha, kini nga mga datos nagsugyot nga ang mechanotransduction ug mechanobuffering nga mga kapabilidad mahimong mausab sa presensya sa utrophin overexpression, ilabi na nga gihatag sa lain-laing mga binding partners/mekanismo, apan kini nagkinahanglan og dugang nga eksperimento nga pagtuon.
Gikan sa usa ka functional nga punto sa panglantaw, ang kamatuoran nga ang utrophin gituohan nga adunay susama nga mga epekto sa dystrophin naghimo niini nga usa ka potensyal nga target sa pagtambal alang sa DMD66,67.Sa pagkatinuod, ang pipila ka mga pasyente sa DMD gipakita nga nag-overexpress sa utrophin, lagmit isip usa ka compensatory mechanism, ug ang phenotype malampuson nga gipahiuli sa usa ka mouse model nga adunay utrophin overexpression 68.Samtang ang upregulation sa utrophin usa ka lagmit nga terapyutik nga estratehiya, ang pagkonsiderar sa pormal ug functional nga kalainan tali sa utrophin ug dystrophin ug ang kapuslanan sa pag-aghat niini nga overexpression nga adunay tukma nga lokalisasyon sa daplin sa sarcolemma naghimo sa dugay nga estratehiya sa utrophin nga dili pa klaro.Ilabi na, ang mga babaye nga carrier nagpakita sa usa ka mosaic pattern sa utrophin expression, ug ang ratio tali sa dystrophin ug utrophin mahimong makaimpluwensya sa degree sa dilated cardiomyopathy niini nga mga pasyente, 69 bisan pa ang murine models sa mga carrier nagpakita..
Ang dystroglycan subcomplex naglangkob sa duha ka protina, α- ug β-dystroglycan (α-, β-DG), parehong gi-transcribe gikan sa DAG1 gene ug unya human sa paghubad gibahin ngadto sa duha ka component nga protina 71.Ang α-DG kay kaayo glycosylated sa extracellular nga aspeto sa DGCs ug direktang nakig-interact sa proline residues sa laminin α2 ingon man sa agrin72 ug picaculin73 ug sa CT / CR nga rehiyon sa dystrophin73,74,75,76.Ang O-linked glycosylation, ilabina sa serine residues, gikinahanglan alang sa interaksyon niini sa ECM.Ang glycosylation pathway naglakip sa daghang mga enzyme kansang mutasyon mosangpot sa muscular dystrophy (tan-awa usab ang Table 1).Naglakip kini sa O-mannosyltransferase POMT2, fucutin ug fucutin-related protein (FKRP), duha ka ribitol phosphotransferases nga nagdugang tandem ribitol phosphates sa core glycan, ug ang LARGE1 nga protina nga nagdugang xylose ug glucose.Linear uronic acid polysaccharide, nailhan usab nga matrix glycan sa katapusan sa glycan77.Ang FKRP nalangkit usab sa pagpalambo ug pagmentinar sa ECM, ug ang mga mutasyon niini mosangpot sa pagkunhod sa ekspresyon sa laminin α2 ug α-DG77,78,79.Dugang pa, mahimo usab nga idirekta sa FKRP ang pagporma sa basal lamina ug ang cardiac extracellular matrix pinaagi sa glycosylated fibronectin 80.
Ang β-DG adunay sulod nga PPxY binding motif nga direktang nag-localize ug nagsequester sa YAP12.Kini usa ka makapaikag nga pagpangita tungod kay kini nagpasabot nga ang DGC nag-regulate sa cardiomyocyte cell cycle.Ang α-DH sa neonatal cardiomyocytes nakig-uban sa agrin, nga nagpasiugda sa pagbag-o sa kasingkasing ug DGC76 lysis tungod sa pagkahinog sa selula.Samtang ang mga cardiomyocyte mohamtong, ang aggrin nga ekspresyon mikunhod pabor sa laminin, nga gituohan nga makatampo sa cell cycle arrest76.Gipakita sa Morikawa12 nga ang doble nga pag-knockdown sa dystrophin ug salvador, usa ka negatibo nga regulator sa YAP, nagdala sa hyperproliferation sa mga cardiomyocytes sa rumen nga hinungdan sa infarct.Kini misangpot sa kulbahinam nga ideya nga ang pagmaniobra sa YAP mahimong adunay klinikal nga bili sa pagpugong sa pagkawala sa tisyu human sa myocardial infarction.Busa, ang agrin-induced DGC lysis mahimong magrepresentar sa usa ka axis nga nagtugot sa YAP activation ug usa ka potensyal nga agianan alang sa cardiac regeneration.
Sa mekanikal nga paagi, gikinahanglan ang α- ug β-DG aron mapadayon ang interaksyon tali sa sarcolemma ug sa basal layer 81.Ang duha nga α-DG ug α7 nga mga integrin nakatampo sa pagmugna sa pwersa sa costal ganglion, ug ang pagkawala sa α-DG maoy hinungdan sa pagbulag sa sarcolemma gikan sa basal lamina, nga nagbilin sa kalabera nga tisyu sa kaunuran nga mahuyang sa pagkadaut nga gipahinabo sa contraction.Sama sa gihulagway kaniadto, ang dystroglycan complex nag-regulate sa kinatibuk-ang turnover sa DGCs, diin ang pagbugkos sa cognate ligand laminin moresulta sa tyrosine phosphorylation sa PPPY-binding motif sa β-DG892.Ang tyrosine phosphorylation dinhi nagpasiugda sa dystrophin disassembly, nga nag-flip sa DGC complex.Sa pisyolohikal, kini nga proseso gikontrol pag-ayo, nga wala sa muscular dystrophy82, bisan pa ang nagpahiping mga mekanismo nga nagkontrol niini nga proseso dili hingpit nga masabtan.
Ang cyclic stretch gipakita aron ma-aktibo ang ERK1 / 2 ug AMPK nga mga agianan pinaagi sa dystrophin complex ug may kalabutan nga protina plectin83.Mag-uban, plectin ug dystroglycan gikinahanglan dili lamang sa paglihok ingon nga usa ka scaffold, apan usab sa pag-apil sa mechanotransduction, ug knockdown sa plectin modala ngadto sa pagkunhod sa kalihokan sa ERK1 / 2 ug AMPK83.Ang Plectin usab nagbugkos sa cytoskeletal intermediate filament desmin, ug ang desmin overexpression gipakita aron sa pagpalambo sa sakit nga phenotype sa mdx: desmin ug mdx nga mga ilaga, usa ka DMD84 double knockout mouse model.Pinaagi sa pagpakig-uban sa β-DG, ang plectin dili direkta nga nagbugkos sa DGC niini nga bahin sa cytoskeleton.Dugang pa, ang dystroglycan nakig-uban sa growth factor receptor-binding protein 2 (Grb2), nga nahibal-an nga nalambigit sa cytoskeletal rearrangements85.Ang pagpaaktibo sa Ras pinaagi sa integrin gipakita nga gipataliwala pinaagi sa Grb2, nga mahimong maghatag usa ka potensyal nga agianan alang sa crosstalk tali sa mga integrin ug DGC86.
Ang mga mutasyon sa mga gene nga nalangkit sa α-DH glycosylation mosangpot sa gitawag nga muscular dystrophy.Ang mga Dystroglycanopathies nagpakita sa clinical heterogeneity apan nag-una tungod sa pagkabalda sa interaksyon tali sa α-DG ug laminin α277.Ang mga dystrophiglicanoses nga gipahinabo sa mga nag-unang mutasyon sa DAG1 sa kasagaran talagsaon kaayo, tingali tungod kay kini embryonic lethal87, sa ingon nagpamatuod sa panginahanglan alang sa cellular nga asosasyon sa ECM.Kini nagpasabut nga kadaghanan sa mga sakit nga dystrophic glycan gipahinabo sa mga mutation sa sekondaryang protina nga adunay kalabotan sa glycosylation.Pananglitan, ang mutasyon sa POMT1 maoy hinungdan sa hilabihan ka grabe nga Walker-Warburg syndrome, nga gihulagway sa anencephaly ug gipamub-an pag-ayo ang pagpaabot sa kinabuhi (ubos sa 3 ka tuig)88.Apan, ang mga mutation sa FKRP kasagarang makita isip limb-girdle muscular dystrophy (LGMD), nga kasagaran (apan dili kanunay) medyo malumo.Bisan pa, ang mga mutasyon sa FKRP gipakita nga usa ka talagsaon nga hinungdan sa WWS89.Daghang mutation ang naila sa FKRP, diin ang founder mutation (c.826>A) kasagarang hinungdan sa LGMD2I90.
Ang LGMD2I usa ka medyo malumo nga muscular dystrophy kansang pathogenesis gibase sa pagkaguba sa koneksyon tali sa extracellular matrix ug intracellular cytoskeleton.Dili kaayo klaro ang relasyon tali sa genotype ug phenotype sa mga pasyente nga adunay mutasyon sa kini nga mga gene, ug sa tinuud kini nga konsepto magamit sa ubang mga protina sa DSC.Ngano nga ang ubang mga pasyente nga adunay mutation sa FKRP nagpakita sa usa ka sakit nga phenotype nga nahiuyon sa WWS samtang ang uban adunay LGMD2I?Ang tubag niini nga pangutana mahimong anaa sa i) unsa nga lakang sa glycosylation pathway ang apektado sa mutation, o ii) ang degree sa hypoglycosylation sa bisan unsang gihatag nga lakang.Ang hypoglycosylation sa α-DG mahimo gihapon nga magtugot sa pipila ka ang-ang sa interaksyon sa ECM nga moresulta sa usa ka malumo nga kinatibuk-ang phenotype, samtang ang dissociation gikan sa basement membrane nagdugang sa kagrabe sa sakit nga phenotype.Ang mga pasyente nga adunay LGMD2I nagpalambo usab sa DCM, bisan kung kini dili kaayo dokumentado kaysa DMD, nga nagpalihok sa pagkadinalian sa pagsabut niini nga mga mutasyon sa konteksto sa mga cardiomyocytes.
Ang sarcospan-sarcoglycan subcomplex nagpasiugda sa pagporma sa DHA ug direktang nakig-uban sa β-DH.Adunay upat ka unidirectional sarcoglycans sa cardiac tissue: α, β, γ, ug δ91.Bag-o lang gihulagway nga ang usa ka c.218C>T missense mutation sa exon 3 sa SGCA gene ug usa ka partial heterozygous nga pagtangtang sa exon 7-8 hinungdan sa LGMD2D92.Bisan pa, sa kini nga kaso, ang mga tagsulat wala mag-evaluate sa cardiac phenotype.
Ang ubang mga grupo nakit-an nga ang SGCD sa porcine93 ug mouse94 nga mga modelo nagresulta sa pagkunhod sa ekspresyon sa protina sa sarcoglycan subcomplex, nga nakabalda sa kinatibuk-ang istruktura sa DGCs ug nagdala ngadto sa DCM.Dugang pa, 19% sa tanan nga mga pasyente nga adunay SGCA, SGCB, o SGCG mutation ang gitaho nga adunay dilated cardiomyopathy, ug 25% sa tanan nga mga pasyente nanginahanglan usab suporta sa respiratory95.
Ang recessive mutations sa sarcoglycan (SG) δ moresulta sa pagkunhod o hingpit nga pagkawala sa sarcoglycan complexes ug busa DGC sa cardiac tissue ug maoy responsable sa LGMD ug sa iyang kaubang DCM96.Makapainteres, ang dominant-negatibo nga mutasyon sa SG-δ espesipiko sa cardiovascular system ug mao ang hinungdan sa familial dilated cardiomyopathy97.Ang SG-δ R97Q ug R71T nga dominant-negatibo nga mutasyon gipakita nga lig-on nga gipahayag sa mga cardiomyocytes sa ilaga nga walay mahinungdanon nga pagkadaot sa kinatibuk-ang DGC98.Bisan pa, ang mga selula sa kasingkasing nga nagdala niini nga mga mutasyon mas daling madaot sa sarcolemma nga kadaot, pagkamatuhup, ug mekanikal nga dysfunction ubos sa mekanikal nga stress, nga nahiuyon sa DCM98 phenotype.
Ang Sarcospan (SSPN) usa ka 25 kDa tetraspanin nga na-localize sa sarcoglycan subcomplex ug gituohan nga magsilbi nga protina scaffold99,100.Ingon usa ka scaffold sa protina, gipalig-on sa SSPN ang lokalisasyon ug glycosylation sa α-DG99,101.Ang sobrang pagpahayag sa SSPN sa mga modelo sa mouse nakit-an nga nagdugang sa pagbugkos tali sa kaunuran ug laminin 102.Dugang pa, ang SSPN gipakita nga nakig-uban sa mga integrin, nga nagsugyot sa lebel sa crosstalk tali sa duha ka rib commissures, DGC, ug ang integrin-talin-vinculin glycoprotein structure100,101,102.Ang pag-knockdown sa SSPN miresulta usab sa pagtaas sa α7β1 sa muskulo sa kalabera sa mouse.
Ang usa ka bag-o nga pagtuon nagpakita nga ang sarcospan overexpression nagpalambo sa maturation ug glycosylation sa α-DG sa cardiac tissue nga independente sa galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown sa usa ka mdx mouse model sa DMD, sa ingon nagpagaan sa sakit nga phenotype 101. Ang dugang nga glycosylation sa dystroglycan complex mahimong makapauswag sa pakig-uban ang ECM, sa ingon ang kadaghanan nagpamenos sa sakit.Dugang pa, gipakita nila nga ang sarcospan overexpression makapakunhod sa interaksyon sa β1D integrin sa DGCs, nga nagpasiugda sa usa ka posible nga papel sa sarcospan sa regulasyon sa integrin complexes101.
Ang mga syntrophins usa ka pamilya sa gagmay (58 kDa) nga mga protina nga nag-localize sa mga DGC, wala sa ilang kaugalingon nga adunay intrinsic nga enzymatic nga kalihokan, ug nagsilbing molekular nga mga adaptor103,104.Lima ka isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 ug γ-2) ang giila nga nagpakita sa tissue-specific nga ekspresyon, nga ang α-1 isoform nga kasagaran gipahayag sa striated muscle tissue 105.Ang mga syntrophin importante nga mga protina sa adapter nga nagpadali sa komunikasyon tali sa dystrophin ug mga molekula sa pagsenyas, lakip ang neuronal nitric oxide synthase (nNOS) sa skeletal muscle106.Ang α-syntrophin direktang nakig-uban sa dystrophin 16-17 spectrin repeat domain, nga sa baylo nagbugkos sa nNOS106,107 PDZ-binding motif.
Ang mga syntrophins usab nakig-uban sa dystrobrevin pinaagi sa PH2 ug SU nga nagbugkos nga mga domain, ug sila usab nakig-uban sa actin cytoskeleton 108.Sa tinuud, ang mga syntrophin daw adunay hinungdanon nga papel sa regulasyon sa cytoskeletal dynamics, ug ang α ug β isoforms makahimo nga direktang makig-uban sa F-actin 108 ug sa ingon lagmit adunay papel sa regulasyon sa tensegrity ug biomechanics sa cellular. epekto.Dugang pa, gipakita ang mga syntrophin nga nag-regulate sa cytoskeleton pinaagi sa Rac1109.
Ang pag-modulate sa lebel sa syntrophin mahimong mapasig-uli ang function, ug ang usa ka bag-o nga pagtuon gamit ang mini-dystrophin nagpakita nga ang ΔR4-R23 / ΔCT nga pagtukod nakahimo sa pagpasig-uli sa α-syntrophin ingon man usab sa ubang mga DGC nga protina sa mga lebel nga ikatandi sa WT mdx cardiomyocytes.
Dugang pa sa ilang papel sa regulasyon sa cytoskeleton, ang mga syntrophins usab maayo nga dokumentado sa regulasyon sa mga channel sa ion 111,112,113.Ang PDZ-binding motif sa mga syntrophins nag-regulate sa cardiac voltage-dependent Nav1.5111 channel, nga adunay hinungdan nga papel sa pag-establisar sa cardiac excitability ug conduction.Makaiikag, sa mdx mouse model, Nav1.5 channels nakit-an nga downregulated ug cardiac arrhythmias nakit-an sa mga mananap 111.Dugang pa, ang usa ka pamilya sa mechanosensitive ion channels, ang transient receptor potential channel (TRPC), gipakita nga gi-regulate sa α1-syntrophin sa cardiac tissue 113 ug TRPC6 inhibition gipakita aron mapaayo ang arrhythmias sa DMD112 mouse model.Ang dugang nga TRPC6 nga kalihokan sa DMD gikataho nga moresulta sa cardiac arrhythmias, nga mahupay sa dihang inubanan sa PKG 112.Sa mekanikal nga paagi, ang dystrophin depletion nagpasiugda sa usa ka stretch-induced influx sa [Ca2+]i nga naglihok sa ibabaw sa TRPC6 aron ma-activate kini, sama sa gipakita sa cardiomyocytes ug vascular smooth muscle cells112,114.Ang hyperactivation sa TRPC6 sa pag-inat naghimo niini nga usa ka mayor nga mechanosensor ug potensyal nga terapyutik nga target sa DMD112,114.
Ang pagkawala sa dystrophin modala ngadto sa lysis o gimarkahan nga pagsumpo sa tibuok DGC complex, uban sa sunod-sunod nga pagkawala sa daghang mechanoprotective ug mechanotransduction function, nga miresulta sa catastrophic phenotype nga makita sa striated muscle tissue sa DMD.Busa, mahimong makatarunganon nga hunahunaon nga ang mga RSK nagtrabaho sa konsyerto ug nga ang indibidwal nga mga sangkap nagsalig sa presensya ug paglihok sa ubang mga sangkap.Tinuod kini ilabi na alang sa dystrophin, nga makita nga gikinahanglan alang sa asembliya ug lokalisasyon sa sarcolemma complex sa cardiomyocytes.Ang matag sangkap adunay usa ka talagsaon nga papel sa pag-amot sa kinatibuk-ang pagpalig-on sa sarcolemma, pag-localize sa mga yawe nga aksesorya nga protina, regulasyon sa mga channel sa ion ug ekspresyon sa gene, ug ang pagkawala sa usa ka protina sa DGC nagdala sa dysregulation sa tibuuk nga myocardium.
Sama sa gipakita sa ibabaw, daghang mga protina sa DGC ang nalambigit sa mechanotransduction ug signaling, ug ang dystrophin labi nga haum sa kini nga papel.Kung ang DGC nahimutang sa mga gusok, kini nagpamatuod sa opinyon nga kini miapil sa mechanotransduction kauban ang mga integrin.Busa, ang mga DGC pisikal nga moagi sa anisotropic force transfer ug moapil sa mechanosensory ug cytoskeletal rearrangement sa intracellular microenvironment, nga nahiuyon sa tensegrity model.Dugang pa, ang Dp427m nag-buffer sa umaabot nga biomechanical forces pinaagi sa pagpalapad sa spectrin repeats sulod sa iyang central core domain, sa ingon naglihok isip mechanoprotector pinaagi sa pagpadayon sa usa ka 25 pN unwinding force sa usa ka extended 800 nm range.Pinaagi sa pagbahin, ang dystrophin makahimo sa "buffer" sa kusog sa contraction-relaxation nga gihimo sa cardiomyocytes10.Tungod sa pagkalain-lain sa mga protina ug phospholipids nga nakig-uban sa spectrin repeat domains, kini mao ang makapaikag nga espekulasyon kon spectrin repeat unwinding nag-usab sa nagbugkos kinetics sa mechanosensitive protina sa usa ka paagi nga susama sa talin116,117,118.Hinuon, wala pa kini matino ug gikinahanglan ang dugang imbestigasyon.